只有研發(fā)出療效、安全性俱佳的國產(chǎn)藥，《我不是藥神》的悲劇場景才不會再次上演。

安得神藥千千萬，大庇天下“陽人”俱歡顏？

(資料圖片)

2023年1月8日，因報價高，輝瑞的Paxlovid未能通過談判納入國家醫(yī)保目錄，Paxlovid的醫(yī)保將臨時性支付到2023年3月31日。

這意味著，今年愚人節(jié)以后，Paxlovid只能自費。

與之相映襯的是，Paxlovid一盒難求，其地下交易，已超過1.5萬元一盒。

巨大價差的背后，是Paxlovid產(chǎn)能嚴(yán)重不足。由于藥物設(shè)計復(fù)雜，Paxlovid生產(chǎn)涉及10多個國家的20多個不同地點。盡管輝瑞已擴大產(chǎn)能，但Paxlovid的短期產(chǎn)量應(yīng)對眼下的需求，仍是杯水車薪。

目前國內(nèi)獲批上市的新冠口服“特效藥”（實際并非特效藥，而是新冠病毒抑制劑）共三款，除了輝瑞的Paxlovid，還有默沙東的Molnupiravir和真實生物的阿茲夫定片。

Paxlovid不同意降價，Molnupiravir尚未申請醫(yī)保，更不可能降價。只有國產(chǎn)的阿茲夫定片，價格相對低廉，但其有效性和安全性有待進一步驗證。

有變異株XBB和未來重復(fù)感染的可能性在前，在2023年內(nèi)，開發(fā)出藥效好、副作用少的國產(chǎn)新冠口服藥，是國內(nèi)醫(yī)藥界的當(dāng)務(wù)之急。

那么，國產(chǎn)新冠特效藥進展如何？

01 阿茲夫定片：需進一步驗證

醫(yī)藥研發(fā)有個 “雙十定律”，即一款新藥從研發(fā)到上市需要十年、耗費十億美元。

2020年2月，用于治療HIV的阿茲夫定片，被發(fā)現(xiàn)可以抗新冠病毒。于是，同年4月國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了阿茲夫定片開展Ⅲ期抗新冠病毒臨床試驗申請。

2022年7月，阿茲夫定片獲國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)，用于治療新冠肺炎。目前270元/瓶，一瓶為一個療程。

比照“雙十定律”，一切都太快了。

附條件批準(zhǔn)上市，是指現(xiàn)有臨床研究資料，尚未滿足常規(guī)上市注冊的全部要求，但已有臨床試驗顯示療效。由于臨床急需（一般針對尚無有效治療手段、危及生命的疾?。?，因而該藥能夠獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

附帶的條件，往往就是需要繼續(xù)開展臨床試驗研究，以驗證藥品評審所關(guān)心的藥效和副作用。

值得關(guān)注的是，目前有諸多醫(yī)藥專業(yè)人士對阿茲夫定的有效性、毒副作用提出了疑問。

1月6日，諾輝健康（6606.HK）認(rèn)證的公眾號“諾輝”發(fā)文指出，阿茲夫定未發(fā)表經(jīng)過同行評審的三期臨床試驗數(shù)據(jù)，其有效性還需要進一步確認(rèn)。

此外，已披露文件顯示阿茲夫定存在遺傳毒性風(fēng)險、生殖毒性風(fēng)險，還需要補充致癌性試驗。

還有一些觀點認(rèn)為，阿茲夫定巴西試驗的招募人數(shù)偏少、主要終點均未達到。

《分析阿茲夫定的臨床試驗數(shù)據(jù)：一個打死不怨的偽新冠特效藥》，來源：一個生物狗的科普小園

早在2022年6月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心公布了阿茲夫定片用于HIV治療的技術(shù)審評報告，結(jié)論之前的一段文字，意味深長。

與會8位專家中，3位專家明確基于目前數(shù)據(jù)同意附條件批準(zhǔn)本品上市，3位專家認(rèn)為目前臨床數(shù)據(jù)說明本品具有較好的安全有效性，2位專家認(rèn)為II期臨床研究結(jié)果提示本品在HIV初治患者中有效。

專家組提出，目前數(shù)據(jù)樣本量小，大規(guī)模應(yīng)用安全性不確定，建議在Ⅲ期研究中要重點關(guān)注安全性。

此外，阿茲夫定片的最佳口服時間、療程周期，也值得關(guān)注。

阿茲夫定片和Molnupiravir的靶點都是RdRP，原理都是作用于新冠病毒聚合酶 (RdRP)，在新冠病毒的RNA合成過程中嵌入部分“假”片段，從而抑制新冠病毒復(fù)制。

Molnupiravir、Paxlovid的最佳使用時間，均是癥狀出現(xiàn)后的5天內(nèi)，并要求連續(xù)服用5天。然而，阿茲夫定片的使用說明中，卻沒有“須在癥狀出現(xiàn)后5天內(nèi)服用”的限制要求，其療程也長達14天。

目前國內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了大量的新冠患者，組織幾千人的臨床試驗想來并不難，希望阿茲夫定片的有效性，能夠得到更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼灪蛿?shù)據(jù)佐證。

其實，早在阿茲夫定片獲批前，國內(nèi)最被寄予厚望的，是君實生物（600180.SH）的VV116。

02 VV116：全村的希望？

2022年12月29日，國際知名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了一篇關(guān)于中國產(chǎn)新冠藥物的3期隨機對照臨床試驗的文章。

該藥物即VV116，由君實生物與中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院武漢病毒研究所等機構(gòu)共同研發(fā)。

試驗結(jié)果表明，對于有高危因素的輕中度新冠成人患者，在至持續(xù)臨床康復(fù)時間方面，國產(chǎn)新冠藥物VV116是4天，非劣于Paxlovid的5天，兩者的藥物風(fēng)險比為1.17，且VV116的不良事件更少。

VV116一直以來都被寄予厚望。因為VV116的化合物骨架核心是瑞德西韋，而瑞德西韋已經(jīng)被證實其有效性。

瑞德西韋由美國吉利德公司研發(fā)，早在2020年5月和2020年10月，日本、美國先后批準(zhǔn)了瑞德西韋用于治療新冠肺炎，是日本、美國首個獲批的新冠藥物。

最初始的瑞德西韋化合物，無法通過口服使用（化合物特性，無法通過消化系統(tǒng)吸收達成治療效果），因而只能靜脈注射使用，這就大大限制了瑞德西韋的應(yīng)用。

基于此，君實生物針對瑞德西韋進行研發(fā)，通過骨架修飾、躍遷，輔以有效的遞送系統(tǒng)（可簡單理解為合理包裝），使其可以實現(xiàn)口服利用。

在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，這種行為并非竊取，實屬正常。許多化合物的二次開發(fā)，其藥效遠(yuǎn)優(yōu)于初代化合物，并且由于分子骨架的躍遷，還繞開了原有化合物的專利限制。

從理論意義上講，VV116有較大概率在有效性和副作用方面，優(yōu)于瑞德西韋注射劑。

那么瑞德西韋的有效性如何？

2022年4月25日，F(xiàn)DA緊急授權(quán)瑞德西韋治療范圍擴大至滿28天且體重達3.5千克的嬰兒。

這一藥物此前只適用于12歲以上人群。截至目前，即便是Paxlovid也只能用于12歲以上，這側(cè)面說明了瑞德西韋的有效性和安全性。

瑞德西韋在發(fā)達國家的售價高達2340美元（一個療程，共6瓶），約人民幣1.6萬元，而據(jù)《Science》報道，瑞德西韋每日用量的成本不足1美元，整個療程的成本不足5美元。

目前，瑞德西韋針劑并未在國內(nèi)獲批。有趣的是，吉列德公司在看到同行紛紛開發(fā)瑞德西韋口服劑型，自己也開始下場研究口服版。

基于此，VV116一度成了“全村的希望”。

然而，VV116尚未獲批是有原因的。問題就出在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》所刊載的這次3期臨床試驗。

許多業(yè)內(nèi)人士對VV116的這次3期臨床試驗，提出了質(zhì)疑。核心問題在于試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、未開展雙盲，以及無法驗證降低重癥率、死亡率這一核心指標(biāo)。

《新冠口服藥VV116登上NEJM的背后》，來源：藥智網(wǎng)

針對質(zhì)疑，VV116再啟征程。

1月2日，君實生物公告稱正全力推進入組。

1月5日，上海瑞金醫(yī)院開啟了抗新冠病毒藥物的臨床研究。感染5天之內(nèi)、尚未進展為重癥的患者，由醫(yī)生評估后申請參加，可免費獲得抗新冠病毒藥物VV116或Paxlovid。

此外，VV116的開發(fā)者徐華強教授，在上個月感染新冠肺炎后，服用了自己開發(fā)的VV116后，癥狀出現(xiàn)明顯減輕。

03RAY1216、先諾欣：3CL靶點路線的突圍

從技術(shù)路線上，全球的新冠藥物可分為兩大流派，即RdRP靶點和3CL靶點，分別針對新冠病毒復(fù)制過程中的兩種酶。

打個比方，把人體與新冠病毒的對抗看做一場戰(zhàn)爭，RdRP靶點類藥物可以理解成是給敵軍水源下毒，而3CL靶點類藥物就好比“抄糧道”。

前文提及的阿茲夫定、VV116都是RdRP靶點，而本章所講的RAY1216、先諾欣，以及前文提及的Paxlovid都是3CL靶點。

絕大部分普通人都對RAY1216較為陌生，但二級市場投資者對眾生藥業(yè)（002317.SZ）卻是耳熟能詳，而RAY1216正是眾生藥業(yè)開發(fā)的新冠口服藥。

RAY1216在2022年的5月15日獲批臨床，在今年的1月2日完成三期臨床研究的全部病例入組，共計1360例。

股價也與該進展同步表現(xiàn)。眾生藥業(yè)在2021年11月8日的盤中最低價為7.88元，至2022年11月22日，盤中最高價為41.3元，上漲424%。

除了RAY1216，3CL靶點陣營值得關(guān)注的新藥，還有另一員“猛將”——先諾欣。

今年1月6日，江蘇省藥監(jiān)局下場吹風(fēng)，預(yù)計先聲藥業(yè)（2096.HK）的新冠候選口服藥——先諾欣（SIM0417），最快于2023年2月獲批。

先諾欣由先聲藥業(yè)與中國科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開發(fā)，也是3CL靶點。2022年3月28日，先諾欣獲得臨床批件，于2022年12月18日完成三期臨床研究全部1208例患者入組。

RAY1216和先諾欣在獲取臨床批件（IND）之后的進程都非常快，實際都免去了二期臨床試驗，直接進入了三期臨床。

但截至目前，RAY1216和先諾欣都沒有公布關(guān)于有效性的臨床試驗數(shù)據(jù)。

從時間上推斷，入組完成并追蹤兩個月，兩者的三期臨床試驗預(yù)計于今年3月份結(jié)束。在達成臨床試驗主要終點的前提下，RAY1216和先諾欣有望在今年的3月至4月份獲批。

值得一提的是，由于是3CL靶點，與Paxlovid相同，先諾欣需要與利托那韋聯(lián)用，是一款組合包裝藥物。而RAY1216由于相同劑量下的人體藥物濃度更高，可以開發(fā)單片服用，即不與利托那韋聯(lián)用。

04 普克魯胺：真實反轉(zhuǎn)亦或資本盛宴？

國內(nèi)新冠藥開發(fā)史里，開拓藥業(yè)（09939.HK）的普克魯胺以其曲折的歷程，成為一個無法繞開的話題。

普克魯胺是一款A(yù)CE2 （血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2）和TMPRSS2（跨膜蛋白酶絲氨酸2）降解劑，屬于雄性激素受體拮抗劑類藥物。

此前普克魯胺擬用于前列腺癌治療，新冠爆發(fā)后，被發(fā)掘用于治療輕中癥及重癥新冠肺炎患者。

2021年，普克魯胺在巴西的研究試驗顯示：

預(yù)防輕癥轉(zhuǎn)為重癥的住院保護率分別為92%和90%，ICU或死亡保護率均為100%。用藥7天后病毒陽性轉(zhuǎn)陰率為82%（安慰劑組為31%）。重癥新冠患者死亡風(fēng)險降低了78%，入組至康復(fù)出院中位時間縮短了5天。

數(shù)據(jù)優(yōu)異，業(yè)內(nèi)卻有不同聲音?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》、《The Lancet》等知名期刊拒絕普克魯胺臨床數(shù)據(jù)的投稿，原因在于其作用機制一直未明確，且未能給出合理的解釋。

好到難以置信的數(shù)據(jù)，也有好到難以置信的股價。2021年開拓藥業(yè)港股市值一路飛漲。

2020年11月4日，開拓藥業(yè)盤中最低價7.2港元，到2021年9月1日，開拓藥業(yè)盤中創(chuàng)下89港元的最高價，10個月內(nèi)股價上漲1136%。

到了2021年12月，開拓藥業(yè)公布三期臨床試驗的中期數(shù)據(jù)，結(jié)果數(shù)據(jù)顯示不佳，未達到統(tǒng)計學(xué)意義。這被市場解讀為失敗，開拓藥業(yè)當(dāng)天股價跌超70%。

四個月后，開拓藥業(yè)卷土重來。2022年4月6日，開拓藥業(yè)公布普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者三期臨床試驗數(shù)據(jù)，并宣布臨床試驗成功。

2022年4月4日，開拓藥業(yè)股價暴漲36.79%，4月6日最高暴漲229.04%，至收盤漲幅回落至106.37%，隨后一路下跌至今。

即便再次發(fā)布新的臨床試驗數(shù)據(jù)，圍繞普克魯胺的諸多問號依然存在，主要集中在作用機理。

疫情至今，有科研人員發(fā)現(xiàn)，成年女性重癥率顯著低于男性；癌癥患者的重癥率更高，而正在接受雄激素剝奪治療（ADT）的患者重癥率有所下降。

然而這款藥物并沒有進行體外抗新冠病毒的機理研究。普克魯胺被宣稱為全球的唯一一款新冠輕、中、重癥口服藥，業(yè)內(nèi)人士對此卻疑問重重。

新冠肺炎早期（輕中癥）為病毒快速復(fù)制期，需要快速抑制病毒復(fù)制。在中后期（重癥階段），免疫系統(tǒng)“殺紅了眼”，無論敵我，統(tǒng)統(tǒng)滅殺而引起損害，這一情況需要藥物對此做出調(diào)節(jié)。

這兩個階段，普克魯胺能一藥多用且療效顯著，讓《Science》直呼“難以置信”。

此外，普克魯胺是雄性激素受體拮抗劑類藥物，會降低雄性激素水平。理論上，有可能產(chǎn)生陽痿、性欲減退等副作用，這將使得普克魯胺難以獲得大規(guī)模應(yīng)用。

截至目前，我們只能認(rèn)為，普克魯胺的反轉(zhuǎn)，是否真實存疑；但11倍回報的“資本盛宴”卻顯而易見。

05 三個梯隊

總結(jié)來說，RdRP靶點、3CL靶點是新冠口服藥的兩大核心路線。目前還無法證實哪個靶點更優(yōu)。

國內(nèi)而言，RdRP靶點先行，其中阿茲夫定片已獲批，VV116也有望于今年上半年獲批上市。3CL靶點快速突圍， RAY1216和先諾欣，在去年獲取臨床批件后，最快有望于今年上半年獲批上市。

從療效、安全性看，VV116最值得期待，屬第一梯隊。RAY1216和先諾欣，療效、安全性未知，暫列第二梯隊。阿茲夫定片位列第三梯隊，普克魯胺只能暫列第四梯隊。

殘酷的現(xiàn)實告訴我們，在工業(yè)產(chǎn)品領(lǐng)域，只要中國突破某項技術(shù)封鎖，外企巨頭往往就會大幅降價。

而在醫(yī)藥領(lǐng)域，只有研發(fā)出療效、安全性俱佳的國產(chǎn)藥，《我不是藥神》的悲劇場景才不會再次上演。

標(biāo)簽： 阿茲夫定 臨床試驗 臨床研究